探討解決部分頭孢制劑澄清度超標(biāo)問題
加強(qiáng)膠塞生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)



――中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)組織召開的部分膠塞生產(chǎn)企業(yè)座談會(huì)會(huì)議紀(jì)要

一、會(huì)議日期：2008年9月28日
二、會(huì)議地點(diǎn)：北京國(guó)二招賓館
三、會(huì)議主題內(nèi)容：
1） 膠塞工藝配方的變更對(duì)藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
2） 邀請(qǐng)部分藥品安全質(zhì)量專業(yè)研究專家、領(lǐng)導(dǎo)探討解決部分頭孢類制劑在效期

內(nèi)澄清度（濁度）超標(biāo)的問題。
3） 強(qiáng)化膠塞生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)
四、參會(huì)單位：
蘭陵公司、湖北華強(qiáng)、江蘇盛州、江蘇博生、奧星、石家莊橡一、安徽華峰、河

南嵩山和浙江金泰等9家。
其他與會(huì)人員：
中檢所胡昌勤主任和楊主任
SFDA注冊(cè)司官員賈先生和馮國(guó)平先生
上海市藥包材檢測(cè)所紀(jì)煒先生
中國(guó)醫(yī)藥報(bào)經(jīng)濟(jì)新聞部記者董笑非等
座談會(huì)由醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)秘書長(zhǎng)蔡弘主持。
???
??中檢所胡昌勤主任通報(bào)近階段對(duì)頭孢制劑的檢測(cè)情況
1） 早在2005年，中檢所在對(duì)頭孢唑啉鈉的抽樣檢測(cè)中就發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的濁度超

標(biāo)。那時(shí)藥用丁基膠塞剛剛起步（指淘汰天然膠塞改用丁基膠塞），因?yàn)楫?dāng)時(shí)無(wú)

法更換膠塞，藥廠便采取加速周轉(zhuǎn)、醫(yī)院在6個(gè)月內(nèi)用完的做法。中檢所當(dāng)時(shí)也

只能不把頭孢制劑列入抽樣對(duì)象。所以矛盾與藥品安全問題沒有暴露。
2） 今年以來(lái)，對(duì)頭孢曲松鈉抽樣檢測(cè)澄清度不合格率在17－20％。2005年以來(lái)

，對(duì)頭孢制劑做了約100余批試驗(yàn)，證明了丁基膠塞與頭孢曲松鈉不相容的主要

原

因是BHT在起作用。
3） 根據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)檢測(cè)中心給出的報(bào)告，臨床使用頭孢曲松鈉致死的有170

余例（沒有說明在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)），是頭孢哌酮和頭孢噻肟鈉的5倍以上。
4） 致死病例主要是過敏反應(yīng)，丁基膠塞與此有無(wú)關(guān)聯(lián)呢？
5） 為此進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)。將濁度接近3#的頭孢曲松鈉高速離心，此時(shí)試管上半

部分的藥物澄清，而下半部分藥物則呈混濁狀，將其分別注入動(dòng)物體內(nèi)。試驗(yàn)結(jié)

果表明混濁的藥物有很強(qiáng)的引發(fā)過敏反應(yīng)的特性。所以，丁基膠塞有可能與不良

反應(yīng)是有相關(guān)性的。
6） 藥廠對(duì)此事的態(tài)度是抱怨，一是認(rèn)為可供選擇的丁基膠塞少；二是即使當(dāng)時(shí)

做好試驗(yàn)，但膠塞廠又變動(dòng)配方了，“他們一直在變”，這是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)不少藥廠

在不斷反映的問題。胡昌勤主任希望膠塞廠能給出一些證明產(chǎn)品均一性的量化指

標(biāo)。
??中檢所楊主任意見
08年的頭孢制劑抽樣檢測(cè)結(jié)果很嚴(yán)峻，超過50％的生產(chǎn)廠出現(xiàn)了不合
格。我們認(rèn)為是影響面很大的因素在起作用。膠塞廠采取低成本低價(jià)格的事情不

能再做了。配方有變動(dòng)要辦理補(bǔ)充申請(qǐng)手續(xù)，否則是很危險(xiǎn)的。
??膠塞廠代表發(fā)言認(rèn)為
1、現(xiàn)在的鹵化丁基橡膠生產(chǎn)廠已經(jīng)不使用BHT了。由于鹵化丁基膠塞的飽和度高

，各膠塞生產(chǎn)廠在配方中也沒有必要再添加防老劑或抗氧劑，所以丁基膠塞中一

般不會(huì)有BHT。
2、硅油對(duì)抗生素的溶水性有影響，作為低聚合物是否會(huì)影響頭孢制劑的穩(wěn)定性

？除了膠塞生產(chǎn)廠，藥廠為了膠塞的走機(jī)順暢自己也在加硅油，而且是八仙過海

、各顯神通，硅油的不均一性是普遍存在的。
3、與會(huì)各廠都對(duì)采用低成本低價(jià)格策略爭(zhēng)奪市場(chǎng)表示譴責(zé)，“每噸10萬(wàn)元左右

的生膠，φ13膠塞怎么就賣5、6分呢（φ20的膠塞怎么就賣8分多呢？）” 確實(shí)

行業(yè)內(nèi)有個(gè)別不負(fù)責(zé)任的企業(yè)摻入三元乙丙、順丁膠混至藥用丁基膠塞來(lái)低價(jià)銷

售，因
為順丁與三元乙丙膠最多只要2.4萬(wàn)元左右一噸。
中檢所胡昌勤主任接著講：大家都認(rèn)為自己的膠塞是適合頭孢制劑的，那么現(xiàn)在
發(fā)生的問題都是低價(jià)格膠塞所為嗎？

蘭陵公司代表介紹了：
從2001年開始，蘭陵公司在解決頭孢制劑濁度問題方面的思路，即不采取常規(guī)調(diào)

整配方的措施，而是采用對(duì)析出物屏蔽的做法，一是使用PET(滌綸膜)；二是使

用Teflon薄膜），這就是覆膜膠塞技術(shù)由來(lái)。
??上海市藥包材檢測(cè)所紀(jì)煒先生意見
介紹了此前對(duì)完成丁基膠塞主要生產(chǎn)廠的6個(gè)月頭孢制劑的相容性試驗(yàn)后樣品在

常溫條件下共放置10個(gè)月的試驗(yàn)情況。在澄清度合格的頭孢制劑樣品中檢出了

BHT，其中也有頭孢曲松鈉。
??中檢所胡昌勤主任的補(bǔ)充意見
1） 我們已經(jīng)開了幾次專題會(huì)議，有沒有辦法解決頭孢制劑的澄清度問題？根據(jù)

已經(jīng)完成的試驗(yàn)證明，覆膜膠塞完全可以做到這一點(diǎn)。
如果是價(jià)格問題，那么發(fā)改委會(huì)考慮解決。但是現(xiàn)在不是這個(gè)問題，藥品的市場(chǎng)

價(jià)格與審批價(jià)格之間有很大一塊差價(jià)，這是大家都知道的。
2） 現(xiàn)在SFDA已明確給出藥廠二個(gè)月的緩沖期。在這二個(gè)月內(nèi)，各制劑廠自查，

包括在市場(chǎng)上召回濁度超標(biāo)的產(chǎn)品，對(duì)有產(chǎn)品召回的廠家，藥局不作為過失查究

。二個(gè)月以后，就會(huì)加大抽查力度，濁度項(xiàng)目必須達(dá)標(biāo)，不達(dá)標(biāo)的話到時(shí)說什么

也沒有用了。
3） 接下來(lái)SFDA會(huì)對(duì)藥廠作出對(duì)更換膠塞生產(chǎn)廠必須備案的要求。
4） 為了讓藥廠對(duì)試驗(yàn)有一個(gè)診斷的方法，胡昌勤主任給出一個(gè)快速試驗(yàn)條件，

此快速試驗(yàn)條件適用于頭孢曲松鈉，一般都能夠看出結(jié)果：
60℃*5天/倒置
??馮國(guó)平巡事員的意見：
從抽樣結(jié)果看，問題是很嚴(yán)重的，粉針都過不了，何談?shì)斠海?
藥物的不良反應(yīng)，過敏性反應(yīng)是最快的，現(xiàn)在又較多地隨基礎(chǔ)輸液進(jìn)行靜脈
注射，所以過敏性反應(yīng)的機(jī)會(huì)會(huì)增加。
1.?中檢所要做進(jìn)口頭孢類制劑的相容性，在藥品快到有效期的情況下他
們是否解決得好。
2.?膠塞廠和藥廠要加強(qiáng)溝通和交流，膠塞廠自己要做好批與批之間的均
一
性，這是藥廠最擔(dān)心的。要拿得出一些數(shù)據(jù)、一些指標(biāo)性的東西說服藥廠。
3.?包裝協(xié)會(huì)要牽頭，盡快制定原料膠的標(biāo)準(zhǔn)。
4.?藥品的相容性是老問題了，膠塞廠同時(shí)在生產(chǎn)的配方也不會(huì)很多，十
來(lái)個(gè)吧。監(jiān)管部門要對(duì)藥廠嚴(yán)格要求，不要追求所謂的低價(jià)格膠塞?，F(xiàn)在并不存

在藥品價(jià)格上不去的問題，不能把事情給攪混了。
5.?生膠產(chǎn)地變化的補(bǔ)充申請(qǐng)一定要做，技術(shù)審批問題注冊(cè)司可以設(shè)法加
快速度。輔料、添加劑可以在申報(bào)中列出來(lái)，可以有一定的比例范圍，要解決實(shí)

際問題。
6.?包裝協(xié)會(huì)還有幾件事情要做。一是請(qǐng)膠塞廠坐下來(lái)制定一個(gè)膠塞的
成本價(jià)，按月或季度來(lái)定期制定和定期公布，供藥廠采購(gòu)參考。二是給監(jiān)管部門

采取措施。三是報(bào)工商部門和商務(wù)部，從反不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)入手解決問題。目的是立

一個(gè)行規(guī)，誰(shuí)違反了規(guī)定就曝光。
?????? 7．建議停止對(duì)新增企業(yè)的審批手續(xù)，因?yàn)槎』z塞生產(chǎn)的新增項(xiàng)目已經(jīng)

被國(guó)家產(chǎn)業(yè)發(fā)展列入限制目錄，這就是理由。
??包裝協(xié)會(huì)會(huì)將座談會(huì)討論內(nèi)容整理以紀(jì)要形式發(fā)表。
蘭陵理解與建議：
一、有關(guān)部門已經(jīng)規(guī)定了頭孢制劑在有效期內(nèi)必須達(dá)標(biāo)。據(jù)相關(guān)消息稱，近期對(duì)

頭孢制劑的抽樣檢測(cè)產(chǎn)品并不都是臨近藥品有效期的最后時(shí)限的，所以對(duì)澄清度

超標(biāo)的實(shí)際狀況用時(shí)間的尺度來(lái)丈量的話，實(shí)在是更為嚴(yán)峻的。）
二、據(jù)在全球有影響的跨國(guó)制藥公司的介紹，該公司生產(chǎn)藥品的全部檢測(cè)項(xiàng)目必

須在有效期內(nèi)達(dá)標(biāo)。也就是說，包括藥品臨近有效期時(shí)限的最后一天。應(yīng)急預(yù)案

對(duì)緊急狀況的處理包括召回和向社會(huì)公告，這是藥品制造商的道德責(zé)任。）
三、SFDA在2008年1月10日發(fā)布的“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥
?
注射劑基本技術(shù)要求的通知（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]第7號(hào)）”對(duì)注射劑有效期的確

定：注射劑的有效期應(yīng)以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。確定的有效期應(yīng)不超過所檢測(cè)

數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。）
?
四、總理在北京看望“奶粉事件”患病兒童期間，反復(fù)強(qiáng)調(diào)，絕不能以犧牲人的
健康和生命換取企業(yè)的利益和經(jīng)濟(jì)發(fā)展，堅(jiān)持把公眾用藥安全，公眾健康放在至

高無(wú)

上的地位；
五、仍然有相當(dāng)部分藥企對(duì)藥品在效期內(nèi)安全有效要求時(shí)間概念模糊不清，只是

認(rèn)為我的產(chǎn)品在出廠檢驗(yàn)是合格的或在短時(shí)間內(nèi)是合格的，這種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)

太淡薄了。我們此高風(fēng)險(xiǎn)行業(yè)一定要確立不怕一萬(wàn)就怕萬(wàn)一（因?yàn)槲覀兊漠a(chǎn)品實(shí)

在是風(fēng)險(xiǎn)太高了，承擔(dān)責(zé)任最后的結(jié)果不一樣），絲毫不能存有僥幸心理，不出

問題無(wú)所謂，一旦出問題此風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法評(píng)估，齊二藥、阜陽(yáng)華源、三鹿奶粉事件已

經(jīng)有足夠的代價(jià)證明了。
六、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)強(qiáng)不強(qiáng)與企業(yè)的法人有直接關(guān)系、企業(yè)相關(guān)職能部門重視程

度、方式、方法都會(huì)帶來(lái)差異，針對(duì)前5年中對(duì)濁度（澄清度）超標(biāo)制劑產(chǎn)生的

安全危害結(jié)果，沒有對(duì)他有深入的研究及對(duì)（澄清度）超標(biāo)對(duì)他安全性全面客觀

透徹的評(píng)價(jià)，政府監(jiān)管部門也沒有更多的依據(jù)去處罰，此次會(huì)議已經(jīng)亮化，蘭陵

有責(zé)任敬告藥廠，把已知的事先通報(bào)，至少給藥廠有一個(gè)訊信及參考的依據(jù)。

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華蘭成員企業(yè)——江陰蘭陵瓶塞有限公司
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?????? 2008-10-6